光声超声双模态成像辅助乳腺癌前哨淋巴结手术

光声/超声双模态成像辅助乳腺癌前哨淋巴结手术

探索成像新境界

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原文题目：Photoacoustic/ultrasound dual-modality imaging of

Sentinel lymph node with carbon nanoparticles

原文作者：HandiDeng1, Liujie Gu1,Yizhou Bai,Cheng Ma,BinLuo*

“本篇文章介绍了采用PA/US双模态成像技术，对乳腺癌前哨淋巴结进行了精准定位的临床研究。该技术利用碳纳米颗粒（CNPs）作为示踪剂，首次清晰地可视化了淋巴管，从而验证了双模态成像在淋巴结定位中的有效性研究，这表明多光谱PA成像有能力区分深层淋巴结和其他组织特征。与仅使用超声成像相比，结合双模态成像和示踪剂的方法在淋巴结识别方面表现出更高的准确性。因此，通过整合PA和US成像的优势，或进一步探索更特异的示踪剂，有望有效确定乳腺癌的淋巴转移情况。这些方向为未来的研究提供了重要的探索路径。”

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声学探头的设计及原理

光声(PA)成像是一种新兴的成像方式，能够非放射性地、实时地、高分辨率地对内源性和外源性色素进行成像，并通过光谱扫描进行功能成像。目前已有多种外源性造影剂用来结合PA成像定位前哨淋巴结，甲苯蓝(MB)、吲哚菁绿(ICG)和碳纳米颗粒(CNPs)已获得中国国家药品监督管理局的临床应用批准。由于CNPs的颗粒较大，相对于小分子示踪剂，在前哨淋巴结中可以留存更久，而且已经成功应用于定位胃癌和甲状腺癌中的淋巴结。我们的团队基于11名患者开始了临床试验，使用PA/超声(US)双模态定位染色的CNPs，初步总结了将CNPs示踪剂与PA/US双模态成像结合用于前哨淋巴结定位的有效性。本文深入探讨了利用PA/US双模态成像结合CNPs来定位前哨淋巴结的方法。首先，仔细测试了各种示踪剂在不同的波长下的PA信号强度，并选择了最佳的成像波长。还提出了一种新型超声换能器的设计，以提高PA检测的灵敏度。最终，基于建立的系统进行了两项试点临床试验，验证了PA成像的分辨率和准确性，并观察了CNPs在淋巴管上的优异染色能力。

PA信号的强度低于一般超声信号，因此需要尽可能提高探头的灵敏度。传统的硅胶声学透镜探头具有较高的声衰减（30 dB/cm，5 MHz）并且不适合PA成像。该研究提出了一种基于自聚焦阵列元素和聚苯乙烯楔块的新的探头设计。探头设计如图1(a)所示。它基于弯曲的压电芯片的自聚焦阵列元素设计，聚苯乙烯的声衰减较低（2 dB/cm，5 MHz），且金膜的附着力更强。使用楔块后，探头与人体接触面可以实现更好的声学耦合。

为了验证该探头对信号接收的有效性，首先使用Krimholtz-Leedom-Matthaei (KLM) 模型模拟了设计的探头和传统超声探头的灵敏度。KLM模型是一个常用的单维模拟模型，可有效计算探头的灵敏度和接收波形。结果如图1(b)所示，其中虚线代表传统硅胶声学透镜探头的模拟结果，实线代表自聚焦和聚苯乙烯楔块探头的结果。在移动过程中，我们用数据采集系统（DAQ）记录了两个探头接收到的电压。

图1
探头设计图及仿真结果。（a）配备有自聚焦换能器和聚苯乙烯楔子的探头设计方案。（b）配备有自聚焦换能器和聚苯乙烯楔子的探头与配备有硅胶声学透镜的探头的仿真结果。黑色线条：配备有自聚焦换能器和聚苯乙烯楔子的探头；红色线条：配备有硅胶声学透镜的探头。

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系统灵敏度校准

为了保证对实验结果检测的准确性，需要保证对示踪剂检测的灵敏度和精确度。图2展示了几种示踪剂在CuSO4溶液校准下，在700 nm至900 nm光谱范围内的变化响应结果。通过评估牛血的光吸收系数进行的验证，证实了这一测量的精确度。由于示踪剂的光吸收系数不同，因此它们被以不同的比例稀释，以便在同一图中统一表示。纳米炭粒（CNP）在700 nm至900 nm光谱带内表现出显著的光吸收。在1064 nm处，牛血的吸收大约为4.44 cm^-1，而1:1000稀释的CNP的吸收为1.46 cm^-1。相比之下，MB和MH显示出最小的吸收，即使在1:10的稀释比例下，也只能观察到非常微弱的信号，稀释后大约为0.05 cm^-1。CNP在常用于光声成像的波长上保持较高的光吸收。值得注意的是，即使经过千倍稀释，它们的光吸收系数仍然与氧合血相似，使它们成为光声成像的合适示踪剂。

图2 各种示踪剂在700nm~900nm波长范围内的光吸收系数，由光声成像测量。

探头灵敏度校准结果如图3所示。在这张图中，蓝色点代表自聚焦换能器和聚苯乙烯楔子的探头，而橙色点则代表硅胶声学透镜的探头。如图所示，装备有自聚焦换能器和聚苯乙烯楔子的探头显示的信号强度是其硅胶声学透镜对应探头的两倍。这一结果表明了配备自聚焦换能器和聚苯乙烯楔子的探头的灵敏度是硅胶声学透镜的探头的两倍。实验结果与模拟结果相符，证实了该新型探头具有更高的灵敏度。

图3

探头敏感度校准。蓝色点：带有自聚焦换能器和聚苯乙烯楔子的探头的敏感度。橙色点：带有硅胶声学透镜的探头的敏感度。

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临床成像及手术方法

首先，光声成像用于确定变黑的淋巴结的位置。探头与身体长轴垂直对齐，从乳腺开始进行轴向扫描，标记可疑位置。在图4(a)中，箭头指向代表变黑淋巴结的两个明显信号。随后通过手术暴露了相应位置上的两个变黑的淋巴结，提供了定位准确性的初步验证。图4(c)展示了在手术过程中识别的淋巴结。图4(d)展示了手术中取出的所有淋巴结。术前发现了“血管样”的光声成像特征（由红色箭头指示），这些特征信号比普通血管（蓝色箭头）强，位于两个淋巴结特征之间，信号强度和生理结构极其类似淋巴管。术中提取该组织，并验证其确实为变黑的淋巴管，如图4(d)中黑色箭头所示。通过创新成像技术发现了用常规检查技术难以识别的生理结构，凸显了这类方法的重要性。

图4 患者1的光声成像结果和术中照片记录。（a）术前光声成像结果，黑色箭头指向前哨淋巴结。（b）淋巴结表面标记和手术切口的确定，黑色箭头指示表面标记。（c）术中照片记录，黑色箭头指向变黑的淋巴结。（d）找回的变黑淋巴结的照片，1、2、3分别指代淋巴结1、淋巴结2和淋巴结3。（e）术前光声成像结果，红色箭头指向变黑的淋巴管，蓝色箭头指示血管。（f）术中照片记录，黑色箭头指向染色的淋巴管。

双模态成像定位和手术过程与上述相同。超声成像无法清晰地展示淋巴系统，因此将光声成像与示踪剂结合对可视化淋巴系统有更好的应用前景。因此，在光声成像和示踪剂的协同应用下定位淋巴结后，仔细观察染色模式和超声特征可以揭示更多细节，从而提高更全面诊断的可能性，例如发现通过淋巴系统转移的乳腺癌。

图5 患者2的双模态成像结果，（a）光声成像，（b）超声成像。蓝色箭头指向淋巴管，黑色箭头指向淋巴结。

本研究中使用了北京清湃科技研发的临床光声成像综合平台C-PIIP，该设备具备光声（PA）/超声（US）双模态成像系统，为乳腺癌的治疗提供了新的视角，并在临床研究中展现出巨大的潜力。

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总结

本文深入研究了通过结合光声(PA)与超声(US)双模态成像技术以及对比增强纳米粒子(CNPs)来精准定位前哨淋巴结的方法。研究首先对不同示踪剂在不同波长下的光声信号强度进行了测试，以确定最适宜的成像波长，进而优化成像效果。同时，为提高光声成像的检测灵敏度，提出并设计了一种新型的超声换能器。通过这一系列的技术创新，提升了系统的整体性能。在确立了最佳成像参数后，基于该系统我们还进行了两项试点临床试验，结果验证了光声成像在分辨率和准确性方面的显著优势，同时展示了对比增强纳米粒子在前哨淋巴结定位中的高效染色能力。这些研究结果为术中成像和手术指导提供了全新的技术和方法，有望极大地提高手术的成功率和安全性。

C-PIIP(Clinical Photoacoustic Integrated Imaging Platform)是清湃科技专为临床科研工作量身打造的光声综合成像平台，它兼具光学成像的高分辨率和超声成像的高穿透性，最大观测深度可达40mm，成像空间分辨率高达120μm。C-PIIP自带光声和超声两种成像扫描模式，可以将光学成像的分子特异性和超声成像的成像深度及时空分辨率结合起来：能够通过辨识内源性吸收剂和注射的造影剂，识别和量化与疾病相关的生物标志物，同时可实时获取体内亚毫米空间分辨率的组织图像。

图6 清湃科技临床光声成像综合平台C-PIIP及半环探头

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